Survival Analysis¶

개요¶

생존분석 (Survival Analysis) 사건이 발생가기 까지의 시간을 분석하는 통계기법
주요 관심
- 특정 시점까지 생존할 확률
  - 1년 생존률, 5년 생존률, 환자 절반이 생존하는 시간(중앙생존시간)
- 두 그룹간 생존시간 분포 차이
- 생존에 영향을 미치는 요인 (나이, 성별, 기저질환)
응용분야 : 의학 (사망,처리에 대한 반응, 질병의 재발), 공학 (부품수명) 등

생존시간 / 중도절단¶

생존시간 (T) : 사건 발생까지의 시간
중도절단 (Censoring) : 사건이 연구에서 이탈한 경우
- 제 1형 (고정 종료) : 연구 종료시점이 정해져 있음
- 제 2형 (고정 실패 수) : 사전에 관측할 사망자 수를 미리 정함
- 제 3형 (임의 절단) : 연구자가 통제 불가능한 이탈

모형¶

\[ \begin{align} &X_i = min(T_i,C_i) \\\\ \delta_i &\begin{cases} &1\quad T_i \text{기 중도절단되지 않은 경우} \\ &2\quad T_i \text{중도 절단된 경우} \end{cases} \end{align} \]

\(T_i\) , \(C_i\) 는 서로 독립

함수¶

\[ \begin{align} &S(t)=P(T>t)=1-F(t) \\ &h(t)=\lim_{dt\rightarrow0}P(t<T\leq t+dt\;|\;T\geq t)/dt = f(t)/S(t) \end{align} \]

생존함수 \(S(t)\) : t 시간 이상 생존할 확률
- 추정 :
  - 비모수정 : 분포 가정 없이 경험적으로 추정
  - 모수정 : 특정 분포 (지수, Weibull) 가정
  - 준 모수적방법 : Cox 비례위험모형
생존시간 T 의 위험 함수 (Hazard) \(h(t)\) :
- t 시점까지는 생존했다가 t 시점 바로 직후 사망하게 되는 순간 위험률

비모수적 방법 개요¶

중도절단이 없는 경우

생존시간 \(x_1,x_2,\cdots,x_n\) 을 순서대로 배열 : \(t_1 < t_2 < \cdots < t_n\) 경험적 분포 함수 (Empirical Distribution Function) \(S(t_i)=P(T>t_i)\) : - 생존시간이 \(t_i\) 이상인 관측치 수 / 총 관측치 수 - 1 - (\(t_i\) 까지의 사망자 수) / n

중도절단이 있는 경우
- 생명표 방법 (Life-table) : 환자수가 상당히 많을 때 관측자료를 시간의 단위로 묶어 추정
- 누적 한계 추정법 (Product-Limit Method) : 환자 개개인의 관측 자료의 시점에서 추정, 생존곡선을 시각화 할 수 있다.

생명표 방법¶

개인별 측정이 불가능하다.
중도 절단이 있는 경우
구간별 요약 형태
유효 인원 수를 계산하는 것이 중요하다.
생존 시간을 k 개의 구간으로 나누어 계산

\[ \begin{align} (t_{i-1},t_i]\quad(i=1,\cdots,k)\quad(t_0=0)\quad(t_{k+1}=\infty) \end{align} \]

구간	사망자수	중도절단수	위험 그룹 인원수	유효인원수	사망률	생존율	생존함수
\((t_{0}, t_1]\)	\(d_1\)	\(c_1\)	\(n_1\)	\(n'_1\)	\(\hat q_1\)	\(\hat p_1\)	\(\hat S(t_1)\)
\((t_{1}, t_2]\)	\(d_2\)	\(c_2\)	\(n_2\)	\(n'_2\)	\(\hat q_2\)	\(\hat p_2\)	\(\hat S(t_2)\)
\(\vdots\)	\(\vdots\)	\(\vdots\)	\(\vdots\)	\(\vdots\)	\(\vdots\)	\(\vdots\)	\(\vdots\)
\((t_{i-1}, t_i]\)	\(d_i\)	\(c_i\)	\(n_i\)	\(n'_i\)	\(\hat q_i\)	\(\hat p_j\)	\(\hat S(t_i)\)
\(\vdots\)	\(\vdots\)	\(\vdots\)	\(\vdots\)	\(\vdots\)	\(\vdots\)	\(\vdots\)	\(\vdots\)

\(n_i\) : i 번째 구간 시작 시점에서 생존사 수 \((n_i = n_{i-1} - d_{i-1} - c_{i-1})\)
- \(n_i'=n_i - {c_i \over 2}\)
\(d_i\) : i 번쩨 구간에서 사망자 수
\(c_i\) : i 번째 구간에서 중도 절단 인원 수
\(p_i\) : i 번째 구간 내에서의 생존율 (\(q_i=1-p_i\))
- \(p_i=Pr(\text{i번째 구간에서 내내 생존}\;|\;\text{i번째 구간의 시작점에서 생존})=Pr(T>t_i\;|\;T>t_{i-1})\)
\(S(t_i)\) = \(P(T>t_i)\)
- = \(P(T>t_i\;|\;T>t_{i-1})P(T>t_{i-1}\;|\;T>t_{i-2})\cdots P(T>t_1)\)
- \(p_ip_{i-1}\;\cdots\;p_2p_1\)
- Kaplan-meier (KM) 방법과 유사하다.
\(\hat S(t_i)\;=\;\Pi_{k=1}^i(1- {d_k \over n_k'})\) 단, \(\hat S(0)=1\) : 생존 함수 추정치
\(Var(\hat S(t_i))=\hat S^2(t_i)\sum_{k-1}^i {d_k \over n_k'(n_k' - d_k)}\) : 생존 함수 분산

예제¶

Data¶

진단 후 경과 기간	사망자 수	중도 절단 수
(0 - 1]	456	0
(1 - 2]	226	39
(2 - 3]	152	22
(3 - 4]	171	23
(4 - 5]	135	24
(5 - 6]	125	107
(6 - 7]	83	133
(7 - 8]	74	102
(8 - 9]	51	68
(9 - 10]	42	64
(10 - 11]	43	45
(11 - 12]	34	53
(12 - 13]	18	33
(13 - 14]	9	27
(14 - 15]	6	23
(15 - ]	0	30
	1625	793

Result¶

Interval	Number_Failed	Number_Censored	At_Risk	Effective_Sample_Size	Conditional_Prob_Failure	SE_Conditional_Prob	Survival_Start	Survival	SE_Survival	Failure_Start	Failure	SE_Failure	PDF	SE_PDF	Hazard	SE_Hazard	Median_Residual_Lifetime	SE_Median_Residual
[0, 1)	456	0	2418	2418.0	0.188586	0.007955	1.000000	0.811414	0.007955	0.000000	0.188586	0.007955	0.188586	0.007955	0.208976	0.000197	4.8313	0.1757
[1, 2)	226	39	1962	1942.5	0.116345	0.007275	0.811414	0.717010	0.009139	0.188586	0.282990	0.009139	0.094404	0.012117	0.123688	0.000186	4.8313	0.1757
[2, 3)	152	22	1697	1686.0	0.090154	0.006975	0.717010	0.652369	0.009686	0.282990	0.347631	0.009686	0.064642	0.013317	0.094480	0.000186	4.8313	0.1757
[3, 4)	171	23	1523	1511.5	0.113133	0.008147	0.652369	0.578565	0.010079	0.347631	0.421435	0.010079	0.073804	0.013979	0.120060	0.000235	4.8313	0.1757
[4, 5)	135	24	1329	1317.0	0.102506	0.008358	0.578565	0.519259	0.010236	0.421435	0.480741	0.010236	0.059306	0.014365	0.108149	0.000256	4.8313	0.1757
[5, 6)	125	107	1170	1116.5	0.111957	0.009437	0.519259	0.461124	0.010216	0.480741	0.538876	0.010216	0.058135	0.014461	0.118735	0.000317	5.1656	0.1757
[6, 7)	83	133	938	871.5	0.095238	0.009943	0.461124	0.417207	0.010171	0.538876	0.582793	0.010171	0.043917	0.014416	0.100083	0.000371	5.5574	0.2316
[7, 8)	74	102	722	671.0	0.110283	0.012093	0.417207	0.371196	0.010182	0.582793	0.628804	0.010182	0.046011	0.014392	0.116852	0.000523	6.1003	0.2213
[8, 9)	51	68	546	512.0	0.099609	0.013235	0.371196	0.334222	0.010253	0.628804	0.665778	0.010253	0.036975	0.014450	0.104927	0.000648	6.2582	0.2773
[9, 10)	42	64	427	395.0	0.106329	0.015510	0.334222	0.298684	0.010332	0.665778	0.701316	0.010332	0.035538	0.014556	0.112418	0.000871	6.6676	0.2907
[10, 11)	43	45	321	298.5	0.144054	0.020324	0.298684	0.255658	0.010474	0.701316	0.744342	0.010474	0.043027	0.014713	0.155548	0.001366	7.6606	0.2434
[11, 12)	34	53	233	206.5	0.164649	0.025808	0.255658	0.213564	0.010488	0.744342	0.786436	0.010488	0.042094	0.014823	0.179903	0.002133	8.0976	0.2492
[12, 13)	18	33	146	129.5	0.138996	0.030400	0.213564	0.183879	0.010682	0.786436	0.816121	0.010682	0.029685	0.014970	0.149656	0.003085	7.1753	0.3599
[13, 14)	9	27	95	81.5	0.110429	0.034718	0.183879	0.163574	0.010944	0.816121	0.836426	0.010944	0.020306	0.015293	0.117016	0.004308	5.2160	0.5390
[14, 15)	6	23	59	47.5	0.126316	0.048201	0.163574	0.142912	0.011429	0.836426	0.857088	0.011429	0.020662	0.015824	0.135036	0.007969	5.8588	0.5531
[15, 20)	0	30	30	15.0	0.000000	0.000000	0.142912	0.142912	0.011429	0.857088	0.857088	0.011429	0.000000	0.003233	0.000000	0.000000	NA	NA

비모수적 방법 : 누적한계 추정법 (Kaplan-Meier)¶

생존함수 추정치¶

\[ \begin{align} \hat S(t)=\Pi_{t_i < t}(1 - {d_i \over n_i}) \end{align} \]

생존 함수 분산 (Greenwood)¶

\[ \begin{align} Var(\hat S(t_i))=\hat S^2(t_i)\sum_{t_i \leq t} {d_i \over n_i(n_i-d_i)} \end{align} \]

특징¶

일치성, 근사적 정규성 만족, 표본 클 때 통계적 성질 우수
중도절단 시간에는 변하지 않고 사망이 관측된 시점에서 변화
사망과 중도 절단이 동시에 발생한 경우 사망이 중도 절단보다 먼저 관측된 것으로 봄
마지막 생존 시간이 중도 절단되 경우 그 이후 시간에 대한 추정치 정의하지 않음

예시¶

신장 이식 수술을 받은 15명 환자들의 호전기간 + 표시는 중도 절단된 자료를 나타냄

0 : 중도절단 1 : 사건발생

Data¶

Id	호전기간 (단위 : 일)
1	3.0
2	4.0+
3	4.5
4	4.5
5	5.5
6	6.0
7	6.4
8	6.5
9	7.0
10	7.5
11	8.4
12	10.0
13	10.0+
14	12.0
15	15.0

Result¶

시간	위험군수	사건수	생존확률	표준오차	X95.신뢰구간_하한	X95.신뢰구간_상한
3.0	15	1	0.933333	0.064406	0.807097	1.000000
4.5	13	2	0.789744	0.108134	0.577801	1.000000
5.5	11	1	0.717949	0.119790	0.483161	0.952736
6.0	10	1	0.646154	0.127523	0.396208	0.896099
6.4	9	1	0.574359	0.132026	0.315588	0.833130
6.5	8	1	0.502564	0.133625	0.240658	0.764470
7.0	7	1	0.430769	0.132426	0.171214	0.690324
7.5	6	1	0.358974	0.128350	0.107409	0.610540
8.4	5	1	0.287179	0.121106	0.049811	0.524548
10.0	4	1	0.215385	0.110072	0.000000	0.431126
12.0	2	1	0.107692	0.093956	0.000000	0.291847
15.0	1	1	0.000000	NaN	NaN	NaN

비모수적 방법을 이용한 생존 함수의 비교¶

중도 절단이 포함되어 있는 경우 두 그룹의 생존 분포 비교

첫번째 그룹 - 생존 시간 : \(T_{11}\), \(T_{12}\), \(\cdots\) , \(T_{1n_1}\) ~ \(S_1\) \(i.i.d\) - 중도 절단 시간 : \(C_{11}\), \(C_{12}\), \(\cdots\) , \(C_{1n_1}\) ~ \(G_1\) \(i.i.d\)

두번째 그룹 - 생존 시간 : \(T_{21}\), \(T_{22}\), \(\cdots\) , \(T_{2n_2}\) ~ \(S_2\) \(i.i.d\) - 중도 절단 시간 : \(C_{21}\), \(C_{22}\), \(\cdots\) , \(C_{2n_2}\) ~ \(G_2\) \(i.i.d\)

관측자료 (\(X_{ij}=min(T_{ij}, C_{ij}))\;,\;\delta_{ij}=I(T_{ij}<C_{ij}\)) - 첫번째 그룹 : (\(X_{11},\delta_{11}\)) , (\(X_{12},\delta_{12}\)) , \(\cdots\) , (\(X_{1n_1},\delta_{1n_1}\)) - 두번째 그룹 : (\(X_{21},\delta_{21}\)) , (\(X_{22},\delta_{22}\)) , \(\cdots\) , (\(X_{2n_2},\delta_{2n_2}\))

비모수적 방법을 이용한 생존 함수의 비교 : 특정시점 \(t_k\)¶

한계점 : - 특정시점 \(t_k\) 만 비교하므로 생존 곡선의 전체를 비교하기에 적합하지 않다. - 그룹간 차이가 어떤 시간대에 발생하는지 반영할 수 없다. - 대안으로 Log-rank 검정을 사용하게된다.

가설 - \(H_0\) : \(S_1(t_k)\) = \(S_2(t_K)\) - \(H_1\) : \(S_1(t_k)\) \(\neq\) \(S_2(t_K)\)

검정통계량

\[ \begin{align} Z={\hat S_1(t_k) - \hat S_2(t_k) \over \sqrt{\hat Var(\hat S_1(t_k)}+\hat Var(\hat S_2(t_k))} \end{align} \]

비모수적 방법을 이용한 생존함수의 비교 : 총괄적 비교 (Log-rank)¶

가설 - \(H_0\) : \(S_1\) = \(S_2\) - \(H_1\) : \(S_1\) \(\neq\) \(S_2\)

Mantel-Haenzel Log rank 검정법 \(t_1 < t_2 < \cdots < t_k\) : 두 그룹 자료를 섞어 순서대로 나열한 사망 시간 모든 \(t_i\) 에서 2차원 분할표 작성 ( 시점 : \(i\) )

	사망	생존	계
그룹 1	\(d_{1i}\)	\(n_{1i}-d_{1i}\)	\(n_{1i}\)
그룹 2	\(d_{2i}\)	\(n_{2i}-d_{2i}\)	\(n_{2i}\)
계	\(d_{i}\)	\(n_{i}-d_{i}\)	\(n_{i}\)

\(n_{1i}, n_{2i}, d_i\) 가 고정되었다고 하면 귀무가설 하에서 \(d_{1i}\) 의 조건부 분포는 초기하분포

\[ \begin{align} &E(d_{1i})=E_{1i}={n_{1i}d_{i} \over n_i} \\\\ &Var(d_{1i})=V_{1i}={n_{1i}n_{2i} \over n_{i}-1}{n_{i}d_{i} \over n_{i}^2} \\\\ &T={\sum_{i=1}^k (d_{1i} - E_{1i})^2 \over \sum_{i=1}^k Var_{1i}} \sim \chi_1^2 \\\\ &Z^2 \sim \chi_1^2\quad,\quad \sqrt{T}=Z\sim N(0,1) \end{align} \]

단측 검정을 하고자 할 때는 \(\sqrt{T} \sim Z\) 를 사용한다.

비모수적 방법을 이용한 생존함수의 비교 : 총괄적 비교 (Gehan)¶

가중 Log-rank 검정
위험집단이 크면 클 수록 , 초기시점 일 수록 가중치가 더 크게 부여된다.
초기 시점에서 그룹 간 차이에 더 민감하게 반응하는 검정 방법
각 시점에서 위험에 처해있는 인원수에 비례하는 가중치 \(w_i={n_i \over N_{+1}}\)

\[ \begin{align} T={\sum_{i=1}^k w_i(d_{1i} - E_{1i})^2 \over \sum_{i=1}^k w_i^2 Var_{1i}} \sim \chi_1^2 \end{align} \]

두 그룹의 위험률의 비가 상수 일때 로그 순위 검정법 선호
두 생존 함수가 서로 교차하는 경우에는 로그 순위 검정법은 부적합

준모수적(Semi) 방법을 이용한 생존 함수의 추정과 비교 : Cox Model¶

생존시간에 대한 분포 가정 없이 로그위험함수를 공변량의 선형함수로 모형화 하여 추정
Cox regression 으로 불림
위험함수들 간에 비례관계만 명시할 뿐 완전한 확률모형이 아님

생존시간 \(T\) 에 영향을 주는 \(k\) 개의 공변량 \(x_1,x_2,\cdots,x_k\) 가 있을때, 위험함수 \(h_0(t)\) 는 기저위험함수 : 공변량의 값이 모두 0 일때 위험함수의 값

\[ \begin{align} \log h(t) = \log h_0(t)+\beta_1x_1 + \cdots + \beta_kx_k =\alpha(t) + \beta_1x_1 + \cdots + \beta_kx_k \end{align} \]

\(\alpha(t)\) 의 예 (모수적 모델) - 시간에 따라서 증가하거나 일정할 수 있다. - 지수분포 : \(\alpha(t)\) = \(\alpha_0\) - 곰페르츠분포 : \(\alpha(t)\) = \(\alpha_0\) + \(\alpha t\) - 와이블분포 : \(\alpha(t)\) = \(h_0+h\log t\)

cox model 에서는 \(\alpha(t)\) 를 모수적으로 지정하지 않고 남겨둔다는 것이 장점이다.

비례 위험 모형

\[ \begin{align} {h_i(t) \over h_j(t)} = \exp[\beta_1 (x_{i1} - x_{j1}) + \cdots + \beta_k(x_{ik-x_{jk}})] \end{align} \]

i번째 j번째 환자의 위험함수의 비가 \(t\) 와 무관한 상수
함수 \(h\) 는 \(t\) 에 의존적이지만 결과는 \(t\) 에 의존적이지 않다.

비례위험 가정 확인 - 두 환자에 대해 시간에 따른 \(\log \hat h(t)\) 또는 \(\log(\log \hat S(t))\) 그래프가 평행인지 확인

Remarks - 완전한 우도함수를 유도할 수 없어서 회귀계수의 추정을 위해 편우도(Partial Likelihood) 이용 - 편우도 함수를 이용한 추정은 순위에만 의존하는 비모수적방법이지만, 완전한 우도함수에 비해 효율성이 크게 떨어지지 않음